什么是「肠道屏障」

什么是「肠道屏障」? 这个概念在以前的推送中讲过好多次了有木有～

来复习一下 --- 狭义上的肠道屏障指的是胃肠道的这一层隔开外部环境与动物体的单层上皮细胞 。而从广义上讲，随着对肠道功能越来越多的了解，今天我们所说的肠道屏障其实是一个「多层屏障」 的概念，它包括了微生物屏障+ 化学屏障+ 物理屏障+ 肠道免疫屏障。

肠道屏障的角色

肠道屏障的角色那是相当重要。作为动物宿主与外界环境最大的接口，肠道屏障肩负着两方面重要却矛盾的功能：

“防御”--- 一方面，为了保护宿主，肠道屏障必须保持良好的紧密性，来抵御病原菌与抗原对机体的入侵。

“入口”--- 同时，肠道屏障又必须保持一定的通透性，最大限度地把营养物质转移进入动物的循环系统，从而保证动物生长。

与此同时，通过免疫屏障与其他几层屏障的交互作用，肠道屏障在调控肠道免疫系统上也发挥着重要的作用 --- 肠道作为机体最大的免疫器官，面对抗原，既要及时反应来防御机体感染，又要小心翼翼、避免过度免疫反应。因此，在“控制和反应上需达到一个微妙的平衡”。

另外，肠道中的肠道神经系统 虽然不算传统意义上的肠道屏障，但它通过释放大量神经化学物质，在胃肠蠕动，肠道分泌与吸收，调节上皮细胞通透性上也发挥着非常重要的作用。同时，它还参与全身或局部胃肠道免疫反应的调节。

断奶应激对肠道屏障发育的影响

小猪出生后的头三个月是肠道发育最重要的时期。除开基因调控，大部分的发育还是受到环境的影响，有着很大的可塑性。因此，如果在这个关键阶段有任何外部干扰，肠道屏障的发育和功能将会受到不同程度的影响。

物理屏障：一般在出生后 2-3 周内发育。

免疫屏障：免疫屏障的发育在出生后一开始是被抑制的。这时候母乳中的免疫球蛋白和「抗炎细胞因子」会抑制免疫激活。出生几周后，淋巴细胞开始产生，免疫作用不再被抑制。对于未断奶的小猪，淋巴细胞数量在出生后 6 周趋于稳定。在此之后，外周淋巴器官开始成熟。

因此，出生后的早期免疫抑制对于小猪免疫系统的长期发育是非常重要的；在此阶段，不恰当的免疫刺激便自然可能会影响肠道免疫系统的发育。

肠道神经系统：小猪出生后，肠道神经系统会有大量变化发生，包括功能性神经环路的行成、神经节苷脂生成、以及神经化学表型的变化。这其中，胆碱能神经元是肠道中的主要神经系统代表。它的特异标志物之一，ChaT，是胃肠道中主要的兴奋性神经递质。

断奶应激和肠道屏障发育

上面说到，肠道屏障发育的窗口期至关重要，需要尽量保护其不受干扰。对于自然生长的仔猪，断奶过程是一个循序渐进的过程，持续到大概 10-12 周的样子，这恰好是胃肠道屏障发育成熟的时间点。而对于我们生产上的仔猪来说，断奶却是一个突然的过程，且远远早于自然断奶的日龄，通常在 14 到 30 日龄之间。

所以呢，仔猪在胃肠系统最最最脆弱的时候，正好又碰上了生产上最大的应激

尽管如今断奶后，大部分的仔猪也能活下来没问题，但我们也不应忽视断奶应激对于肠道屏障发育的潜在影响。

断奶应激对肠道屏障的直接影响

1). 物理屏障功能受损 --- 相对于同窝出生同样大小但未断奶的仔猪，断奶仔猪的肠道屏障通透性增高 。这种情况在断奶后 24 小时内特别明显，在接下来的两周内会逐渐较少。

2). 突然激活肠道免疫系统。

3). 激活肠道神经系统及其分泌活性。

「早期断奶」应激对肠道屏障的长远影响

1). 早期断奶应激引起的 leaky gut 可以持续很久 — 有研究表明它可持续到断奶后 9 周、甚至到育肥期。

2). 损伤免疫屏障功能，造成免疫系统缺陷，从而极易感染疾病。

3). 引起「肠胆碱能系统」的持续上调。上面一段我们有提到，胆碱能系统是肠道的主要神经系统。鉴于它在免疫应答、腹泻及屏障功能中的重要作用，它的上调可能是早期应激之所以增加疾病易感性的机制之一。

肠道屏障功能受损的可能机制

作者们在文章里提出了「CRF-Mast Cell Axis」这个概念，认为它是造成断奶仔猪肠道屏障功能受损的可能机制之一。

CRF 是啥？--- Corticotropin-releasing Factor，即「促肾上腺皮质激素释放因子」。在断奶期间，仔猪产生应激反应，从而会引起 CRF 等应激相关因子的升高。研究发现，断奶后肠道屏障功能有所改变时，CRF 和肠道 CRF 受体表达同样也会提高，而其他应激激素就没有这种改变。另有实验发现，如果在断奶仔猪中使用「CRF 受体拮抗剂」，阻止 CRF 与受体结合，那么肠道屏障的受损程度便会减轻。这说明，CRF 可能的确会参与调节断奶仔猪的肠道屏障发育。

肥大细胞呢？它存在于肠黏膜中，是非常重要的免疫调节因子，对于宿主防御是必需的。断奶应激会引发肠道肥大细胞的活性增加；而和上面的实验类似，若是使用药物阻止肥大细胞活性的增加，那么也可以一定程度缓解 leaky gut。因此，肥大细胞在调控肠道屏障上同样可能发挥着作用。

还有其它一些相关研究结果我就不在详细讲了。基于这些研究结果，作者提出的「CRF-Mast Cell Axis」机制如下：

应激→ 激活 CRF 系统 → 激活肥大细胞增生 → 肠道通透性上升、屏障功能受损。

一句话

肠道屏障功能再重要不过；仔猪出生后前几周是肠道屏障发育的重要窗口期。

今天我们生产上断奶日龄这么早，这个应激对肠道屏障功能发育轨迹的影响不容忽视；它可能会带来对肠道健康的长期危害，并导致日后猪只的疾病易感度增加。

「CRF-Mast Cell Axis」可能是造成断奶仔猪肠道屏障功能受损的机制之一。

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